首個高精度小鼠全腦血管圖譜揭示阿爾茨海默病腦的血管損傷 ?

責編 | 兮阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)又稱老年性癡呆,是一種嚴重的中樞神經系統進行性變性疾病,臨床上尚無能夠延緩或逆轉疾病進程的藥物及干預手段,嚴重危害老年人的身體健康和生活質量。AD的發病機制一直存在膽堿能、β-淀粉樣蛋白、Tau蛋白等多種假說,但近十幾年來針對這些假說的眾多新藥臨床試驗均先后宣告失敗,說明人類對AD的認知仍存在巨大缺失和空白。 2019年8月29日,中科院上海藥物研究所蔣華良課題組、高召兵課題組、章海燕課題組合作在National Science Review發表題為High-resolution mapping of brain vasculature and its impairment in the hippocampus of Alzheimer’s disease mice 的研究論文,報告了首個轉基因AD模型小鼠的高精度全腦血管網絡圖譜,顯示AD模型小鼠腦內特別是海馬區的血管系統受到顯著損傷,支持血管損傷在AD病理過程中具有之前未引起充分認識的重要性,為發展AD治療藥物及干預手段指出了新的方向。

圖1. 正常C57BL/6小鼠全腦及海馬血管分布(A)正常C57BL/6小鼠全腦血管可視化;(B)經海馬冠狀面血管網絡的最大值投影(用顏色表示血管體積密度);(C)右側海馬血管構筑顯示等間距的海馬血管呈耙式分布;(D)垂直于海馬縱軸的截面顯示海馬橫行血管的走勢。

 全腦血管網絡的構筑尤其是微循環系統的高精度解析獲得這項研究成果的前提條件。在此之前,實現全腦尺度高分辨率成像、低信噪比影像數據增強、高空間復雜度三維圖像數據的可視化和量化分析等方面依然面臨諸多挑戰。在本項工作中,研究團隊首次在0.35×0.35×1.00微米分辨率水平上獲取了APP/PS1轉基因AD模型小鼠(Tg-AD)的全腦數據集,構建了包含從幾十微米的大血管到直徑小于2微米的最小毛細血管的完整小鼠全腦跨尺度3D血管圖譜。通過系統定量分析AD模型與野生型小鼠的腦血管網絡,發現在AD模型小鼠中海馬血管的平均血管直徑、血管體積分數(單位體積組織內的血管容積)均顯著降低。進一步對海馬不同亞區的比較分析揭示了齒狀回分子層(DG-ml)的平均血管直徑、血管長度密度(單位體積組織內的血管長度)及血管體積分數的降低程度最為顯著。此外,對單枝血管分支模式的量化分析結果說明,除了血管的變細、減少外,AD模型小鼠血管分支角度顯著降低,導致單枝海馬血管的血液灌注面積減少。采用研究團隊首創的虛擬血管內窺技術,該研究還進一步揭示了AD模型與野生型小鼠在血管官腔內壁粗糙度、分支節點平滑度上的均有顯著差異。上述研究結果證明了腦內以及海馬微循環在AD病理過程中的重要角色。

圖2. 野生型與AD模型小鼠的海馬血管可視化與定量分析比較(A-B)WT及Tg-AD小鼠右側海馬及其鄰近腦區血管網絡的可視化重建。右上角的腦輪廓圖上的兩條虛線表示A- B中重建血管的位置。(C)WT與Tg-AD小鼠在四個海馬亞區的平均直徑、體積分數、長度密度的比較。

 為開展此項研究,中科院上海藥物所組建了包括計算機圖像處理、神經生物學等多專業背景的交叉學科研究團隊,主要采用華中科技大學駱清銘教授團隊研發的MOST成像系統,聚焦微血管高精度圖譜的構建與分析,發展了針對原始數據進行背景校正、噪聲抑制、對比度增強的高效圖像優化算法,搭建了快速高精度三維渲染、微結構形態學量化分析軟硬件平臺,實現了TB級別(萬億字節,20000×30000×12000Voxels)規模的三維圖譜數據挖掘。研究人員通過對2月齡的野生型小鼠的全腦血管網絡量化分析后發現,在不超過0.2立方毫米的腦組織中竟然分布著總長超過300米的龐雜血管網絡,并且不同腦區的血管分布規律及形態特征也存在明顯的差異。此外,與皮層、丘腦等腦區相比,海馬的平均血管直徑、血管長度密度、血管體積分數均最低。通過對完整海馬血管的高精度可視化,發現整個海馬的橫行血管垂直于海馬縱軸呈耙式平行分布。另外,海馬齒狀回分子層的主要血管從上級主血管分出后直徑急劇降低,在分支角度上也接近直角。這種呈現出來的獨特的梳狀血管分支模式,明顯不同于其他海馬亞區血管的逐步分級的分支模式。海馬齒狀回分子層血管特殊的分支模式可能導致其更容易受到損傷,這也與AD模型小鼠齒狀回分子層平均血管直徑、血管長度密度及血管體積分數的降低程度相吻合。

圖3. WT小鼠(A)和Tg-AD小鼠(B)的單枝海馬血管的虛擬血管內窺圖像對比 該研究中發展的高分辨率跨尺度的可視化及定量分析能力不僅適用于小鼠腦血管研究,還可用于其他具有更大空間尺度的大鼠、猴以及人類的腦血管研究,有助于跨尺度綜合分析腦相關疾病和血管系統損傷的相關性。 原文鏈接:https://academic.oup.com/nsr/advance-article/doi/10.1093/nsr/nwz124/5555738 

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